RESUMEN
Objetivo: determinar los factores clínicos y dosimétricos
que permitan predecir la aparición de sangrado rectal,
luego de la radioterapia externa como tratamiento radical
del cáncer de próstata, en pacientes tratados en el
Instituto Nacional de Cáncer de Montevideo, Uruguay.
Materiales y Métodos: desde julio de 2008 a julio de
2011 fueron reclutados 132 pacientes. Se registró el
sangrado rectal a un mes, tres, seis, doce y dieciocho
meses de seguimiento del paciente con las clasifi-
caciones Radiation Therapy Oncology Group / European
Organization for Research and Treatment of Cancer y
Subjetive, Objetive, Management and Analytic/ The Late
Effects on Normal Tisues, se utilizó un cuestionario
construido y validado por el grupo cooperativo italiano:
Programa de Investigaciones Aerotransportadas y
Sensores Remotos. Los resultados fueron correlaciona-
dos con parámetros clínicos (antígeno prostático
específico, Score de Gleason, T clínico, clase de riesgo,
hipertensión y diabetes) y dosimétricos (Volumen de
tratamiento, Volumen de recto, Dosis Total, Dosis
Máxima al recto, Dosis media al recto) para valorar su
influencia en la aparición de sangrado rectal.
Resultados: La incidencia de sangrado rectal a 18
meses es del 17,1%. El modelo de x2 mostró correlación
entre el antígeno prostático específico al diagnóstico y el
score de Radiation Therapy Oncology Group a 3 meses
de seguimiento, con un poder de discriminación de un
72% según el modelo de regresión logística.
Conclusiones: Identificar los factores predictivos
determinantes implica una mejora en la calidad de vida
de estos pacientes, los cuales suelen tener largas
sobrevidas. El sangrado rectal es un efecto crónico que
puede traducir un daño radiobiológico en el tejido rectal,
por un defecto en la reparación del daño de doble cadena
del ácido desoxirribonucleico.
PALABRAS CLAVE: Neoplasias de la Próstata; Radiote-
rapia; Radiación Ionizante.
ABSTRACT
Objective: To determine clinical and dosimetric factors
which allow predicting the appearance of rectal bleeding,
after external radiotherapy as a radical treatment for
prostate cancer in patients attending the National Cancer
Institute in Montevideo, Uruguay.
Materials and Methods: One hundred and thirty two
patients were enrolled between July 2008 and July 2011.
Rectal bleeding was registered after one, three, six,
twelve and eighteen months of the patient´s follow-up
with the classification of the Radiation Therapy Oncology
Group / European Organization for Research and
Treatment of Cancer y Subjective, Objective,
Management and Analytic/ The Late Effects on Normal
Tissues. It was applied a questionnaire prepared and
validated by the Italian cooperative group: Program of
Airborne Investigations and Remote Sensors. Results
were matched with clinical parameters (specific prostate
antigen, Gleason Score, clinical T, type of risk,
hypertension and diabetes) and dosimetric parameters
(Treatment and rectal volumes, Total Doses, Maximum
dose of rectum, medium dose of rectum) in order to
assess their influence on the appearance of rectal
bleeding.
Results: The incidence of rectal bleeding after 18
months is 17,1%. The x2 model showed a correlation
between the prostate antigen specific for the diagnosis
and the Radiation Therapy Oncology Group score, after a
follow-up of 3 months, with a discrimination power of
72%, according to the logistic regression model.
Conclusions: The identification of determinant
predictive factors implies an improvement in the quality of
life for these patients, who usually have long survival
rates. Rectal bleeding is a chronic effect which might
translate a radiobiological damage of the rectal tissue,
due to a defect on the damage repair of the deoxyribo-
nucleic acid double chain.
ARTÍCULOS ORIGINALES
Factores predictivos de sangrado rectal crónico en
pacientes tratados con radioterapia radical en cáncer de
próstata Doi: http://dx.doi.org/10.35954/SM2017.36.1.3
Dra. Laura Vera Righi
a
Lic. Gustavo Paolini
b
(a) Oncólogo Medico Instituto Nacional de Cáncer. Oncólogo Radioterapeuta. Jefe Informática Médica Instituto Nacional de Cáncer
(b) ex Responsable Física Médica Instituto Nacional de Cáncer
Recibido: Noviembre 2016
Aceptado: Marzo 2017
Correspondencia: José Castro 4403 Montevideo
E-mail: lverarighi@gmail.com
19
Salud Militar 2017; 36(1):19-29
KEY WORDS: Prostatic Neoplasms; Radiotherapy; Radiation,
Ionizing.
20
Publicación de la DNSFFAA
INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata es en hombres la enfermedad
maligna más frecuente y la segunda causa de mortalidad
en Uruguay (1), siendo también el cáncer más frecuente
en hombres en todo el mundo. La radioterapia radical es
un tratamiento de primera línea (2,3) al igual que la
prostatectomía (4) en la enfermedad localizada. La
enfermedad se clasifica según la agresividad de la
misma en grupos de riesgo, como el establecido por
D'Amico (4). El control de esta enfermedad depende de
la dosis terapéutica en el volumen blanco (GTV) (5), la
cual no debe estar por debajo de los 70 Gy en el caso de
los tumores de bajo riesgo y debe ser aún mayor en los
tumores de riesgo intermedio y alto; teniendo una
ganancia en el control local de un 10% y 20% respec-
tivamente (6,7). Una de las principales limitaciones para
lograr estas dosis terapéuticas es la dosis que alcanza a
los órganos circundantes llamados “órganos a riesgo”;
fundamentalmente recto y vejiga. El avance tecnológico
en las técnicas de radiación ha permitido desarrollar la
radioterapia tridimensional conformal (3D-CRT) y de
intensidad modulada (IMRT) (8,9), conjuntamente con la
técnica con seguimiento adaptativo por imágenes (IGRT)
(10,11). Para lograr el control de la enfermedad en el
caso de los tumores de próstata de riesgo intermedio y
alto, el estudio Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG 9413) mostró un beneficio del 15% al incluir la
pelvis en el volumen de tratamiento (12). Sin embargo
esta evidencia se encuentra en discusión dado que este
beneficio no se mantuvo a 7 años de seguimiento (13) en
el estudio RTOG 9413 y tampoco el grupo europeo a 5
años de seguimiento French Genitourinary Study Group
(GETUG-01) (14). Es frecuente que la radioterapia se
realice conjuntamente a la hormonoterapia (15), a dosis
de 45 Gy a la pelvis, lo cual ha demostrado un aumento
de los efectos gastrointestinales agudos (16). La
toxicidad que afecta a los pacientes en los órganos a
riesgo se correlaciona con el histograma dosis volumen
(17,18,19).
Los pacientes afectados por cáncer de próstata grado
intermedio y alto se benefician de hormonoterapia
neoadyuvante, la cual no ha demostrado tener incidencia
en la morbilidad del tratamiento radiante (20). La
severidad de la toxicidad en los tejidos normales a riesgo
no solo depende de la dosis total absorbida por éstos
sino también del fraccionamiento con que es
administrada (21). Este efecto es frecuentemente
cuantificado por el parámetro α/β, basado en el modelo
lineal cuadrático (22,23,24). El valor de α/β estudiado
para los tejidos normales como consecuencia de la
radioterapia en próstata es de 5.4 Gy (25). El efecto
Gastrointestinal (GI) se evalúa según el score RTOG
(26). El efecto GI tardío grado 2 o mayor, reportado por
Pollack es de 11% a 70 Gy y 26% a 78 Gy (27), mientras
que para van Tol-Geerdink, fue de 10% y 28% (28)
respectivamente.
Desde los primeros estudios se han identificado
diferentes mecanismos para clasificar (29,30) y predecir
la recaída (31), en los últimos años se utilizan modelos
predictivos para predecir efectos secundarios en
particular el sangrado rectal (32), incluyendo información
omica (33). Los modelos predictivos y la probabilidad de
sangrado rectal están vinculados con la incorporación
del parámetro α/β en el modelo radiobiológico
Lyman–Kutcher–Burman (LKB) de Normal-Tissue
Complication Probability (NTCP) (34,35,36). Los
factores que causan el daño rectal son daño de la
mucosa, disminución de la capacidad rectal, alteración
de la sensibilidad y distensibilidad rectal, disfunción del
esfínter anal, disturbios del piso de la pelvis por cambios
de la presión anal, neuropatía y alteración de la
consistencia de la materia (35).
OBJETIVO
El objetivo principal del presente estudio, es determinar
los factores clínicos, paraclínicos o dosimétricos que
permitan predecir la aparición de sangrado rectal, luego
de la radioterapia radical como tratamiento del cáncer de
próstata. Como objetivos marginales estudiamos la
incidencia de efectos secundarios rectales.
21
Salud Militar 2017; 36(1):19-29
PACIENTES Y METODOLOGÍA
Desde julio de 2008 a julio de 2011 fueron reclutados 132
pacientes tratados con radioterapia radical por cáncer de
próstata en el Instituto Nacional de Cáncer (INCA), los
mismos han aceptado participar del estudio a través de
un consentimiento informado, el 25% de los mismos
provenían del Hospital Central de las Fuerzas Armadas.
Los criterios de inclusión fueron: ser portador de cáncer
de próstata con indicación de tratamiento radiante
radical, poder ser entrevistado durante el seguimiento y
tener docilidad para entender y responder las preguntas
en el seguimiento. En octubre de 2013, 82 pacientes
habían cumplido 18 meses de seguimiento. Para
colectar los datos de cada paciente, se han diseñado
formularios a medida para este protocolo de estudio.
Todos los interrogatorios al reclutar los pacientes y en el
seguimiento de los mismos fueron realizados por un solo
investigador. En la consulta de reclutamiento se
registraron los datos demográficos y de contacto con el
paciente, así como el consentimiento informado. Así
mismo se interrogó al paciente sobre comorbilidades
como antecedentes de hipertensión, diabetes, consumo
de hipotensores, cirugías previas, enfermedades
intestinales entre otros datos clínicos y se recogió de la
historia clínica los datos referidos a la clasificación de
riesgo y la estatificación, tales como el score de Gleason,
el tamaño ecográfico, T clínico, el antígeno prostático
específico (PSA) del inicio. Se estableció con el paciente
un cronograma de contactos para recoger los datos
referidos al seguimiento. En una instancia posterior,
conjuntamente con el Físico Médico se recogieron los
datos físicos y dosimétricos referidos a la planificación
del tratamiento radiante. Todos los tratamientos fueron
realizados en el INCA. Para cada paciente se planificó un
tratamiento de radioterapia radical con técnica conformal
tridimensional computarizada (3DCRT). Con una
prescripción de dosis total en el rango de 63 a 77.4 gy al
volumen blanco; utilizando un fraccionamiento
convencional de 180 cGy/fracción, de lunes a viernes,
con una duración de entre 7 y 8 semanas. El tratamiento
prevé una primera etapa de entre 45 y 50.4 gy dirigida a la
pelvis con una técnica de box y una segunda etapa de
entre 18 a 23,4 gy al volumen blanco, que comprende
próstata y vesículas seminales, en dos casos se
aplicaron dosis radicales al volumen blanco solamente.
El volumen blanco y los volúmenes a riesgo, entre los
que se encuentra el recto son contorneados en el
sistema computarizado de planificación por los
oncólogos radioterapeutas tratantes utilizando criterios
RTOG standard, más allá de lo cual existe variabilidad en
dicho volumen. La dosis media al recto fue calculada
como el integral de la dosis en todo el volumen del órgano
dividido por el volumen total del órgano, este volumen
total depende del volumen contorneado caso a caso.
Para cada paciente se realizan radiografías de
verificación antes de comenzar el tratamiento, que se
repiten durante el tratamiento, lo cual junto con el control
clínico y paraclínico del paciente constituye el control
evolutivo y el control de calidad del tratamiento. El
equipamiento utilizado en el centro de tratamiento es un
equipo Variant 2100 de 10 Mev, cumple los controles de
calidad y dosimétricos establecidos por la Dirección
Nacional de Energía y Tecnología Nuclear y la
International Atomica Energy Agency (IAEA).
Se ha realizado un seguimiento de los pacientes
incluidos en el estudio, en tiempos prestablecidos: al
inicio del tratamiento, al terminar el mismo, al mes, tres,
seis, doce, dieciocho, veinticuatro, treinta y treinta y seis
meses de terminado el tratamiento. Se registraron los
síntomas gastrointestinales siguiendo las clasificaciones
Radiation Therapy Oncology Group/European
Organization for Research and Treatment of Cancer
(RTOG/EORTC) y Subjetive, Objetive, Management and
Analytic / The Late Effects on Normal Tisues
(SOMA/LENT). Se utilizó además un cuestionario
construido específicamente y validado por el grupo
cooperativo italiano: Programa de Investigaciones
Aerotransportadas y Sensores Remotos (PRIAS),
valorando la motilidad intestinal con síntomas como el
número de deposiciones, diarrea, urgencia, pujos,
tenesmos, gleras, dolor y sangrado.
Para el ingreso y procesamiento de estos datos se utilizó
una base de datos Microsoft ACCESS, utilizando
programación vbscript para los extractores de datos y la
construcción de un data warehouse. Los datos del
modelo fueron analizados con SPSS Statistics (IBM)
versión 2.0.
Factores predictivos de Sangrado Rectal Crónico en pacientes
tratados con radioterapia radical en cáncer de próstata
22
Publicación de la DNSFFAA
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Para el análisis de las posibles variables cualitativas se
utilizó la prueba de chi cuadrado (x2) y el test de Fisher en
los casos que fue necesario. La variable dependiente es
el sangrado rectal a los 18 meses de seguimiento desde
el final del tratamiento de radioterapia. Las variables
cualitativas consideradas son: antecedente de diabetes,
antecedente de hipertensión, PSA como dato continuo y
trasformado en variable escalar según clasificación de
riesgo, clasificación de Gleason también tomada según
clasificación de riesgo, antecedente de patología
digestiva, RTOG GI previo al tratamiento, T clínico, la
clase de riesgo, el volumen de recto, la dosis total, la
dosis máxima al recto (dosis máxima entregada al 10%
del volumen de recto contorneado), la dosis media en el
recto (integral de la media de la dosis en la curva dosis
volumen del volumen de recto contorneado), volumen de
tratamiento (CTV). El análisis multivariante se llevó a
cabo a través de un modelo logístico.
RESULTADOS
La Tabla 1 muestra el análisis epidemiológico de los
datos de los pacientes. La mayor parte de los pacientes
tienen entre 65 y 75 años de edad, un 15,9% son
diabéticos y un 47,6% hipertensos y además reciben
hipotensores. Un 58,5% de los pacientes recibió
hormonoterapia neoadyuvante, concomitante y/o
adyuvante al tratamiento.
Los pacientes tienen una distribución equilibrada con
respecto al PSA según clasificación de riesgo. Con
respecto al Gleason la mayoría tienen score menor a 8.
Con respecto a la clasificación T clínica, la mayor parte
son T1 (Tabla 2). La dosis total tiene una media de 74 Gy
(Fig. 1). La mayor parte de los pacientes, 81,7%,
recibieron menos de 50 Gy de dosis media al recto (Fig.
2). El 87,8% de los pacientes no tenían ningún síntoma
rectal antes de iniciar el tratamiento (Tabla 3).
Tabla 2. Distribución de variables clínicas
Tabla 1. Distribución de variables descriptivas
VARIABLE
EDAD
DABETES
HIPOTENSORES
HTA
HORMONOTERAPIA
CLASIFICACIÓN
< 65
65 - 74
> 74
SI
NO
SI
NO
SI
NO
SI
NO
PORCENTAJE
29,3
47,6
23,2
15,9
84,1
47,6
52,4
46,3
53,7
58,5
41,5
PSA
< 10
10,01 - 20
> 20
TOTAL
FRECUENCIA
31
25
26
82
PORCENTAJE
37,8
30,5
31,7
100,0
GLEASON
< 6
7
> 7
TOTAL
FRECUENCIA
40
27
15
82
PORCENTAJE
48,8
32,9
18,3
100,0
CLASE DE RIESGO
Baja (cT1–cT2a y Gleason <7
y PSA ≤10 ng/ml)
Intermedia (cT2b ó Gleason =
7 ó (PSA >10 y ≤20 ng/ml))
Alta (cT2c ó PSA >20 ng/ml
ó Gleason >7)
TOTAL
FRECUENCIA
17
25
40
82
%
20,7
30,5
48,8
100,0
T clínico
T1c
T2a
T2b
T2c
T3a
Tx
TOTAL
FRECUENCIA
40
15
4
3
3
17
82
PORCENTAJE
48,8
18,3
4,9
3,7
3,7
20,7
100,0
23
Salud Militar 2017; 36(1):19-29
Se realizó el análisis de los datos resultantes de la
clasificación de RTOG desde el final de tratamiento
hasta los 18 meses de seguimiento (Fig. 3). La incidencia
de efectos secundarios rectales agudos en su mayor
parte fueron score 1, 35% al final del tratamiento y se
extendieron hasta los 3 meses de seguimiento en un
28%.
Los efectos secundarios más severos se dieron en un
porcentaje menor un 8% el RTOG 2 y 3% RTOG 3, éstos
aumentaron en el periodo subagudo de tres a seis meses
de seguimiento en un 10% el score 2 y 4 % score 3. En el
periodo crónico a los 18 meses (Tabla 4) la mayor parte
de los trastornos rectales que se producen son score
RTOG 1 (14,6%), score 2 (3,7%) y score 3 (8,5%) (Fig.
4).
Media = 741,41
Desviación típica = 194,628
N = 82
RTOG
0
1
2
3
Dosis Total Administrada
Dosis Media entregada al Recto
Frecuencia
Porcentaje
Dosis Total
Dosis Media al Recto
MESES
Fig. 1 Distribución de la dosis total administrada al GTV
Fig. 3 Score RTOG en los 18 meses de seguimiento.
TABLA 3. Incidencia de síntomas rectales antes de empezar el
tratamiento radiante.
Fig. 2 Dosis Media entregada al Recto
RTOG 0
RTOG >0
TOTAL
FRECUENCIA
72
10
82
%
87,8
12,2
100,0
%
VÁLIDO
87,8
12,2
100,0
%
ACUMULADO
87,8
100,0
0
1
3
5
12
18
80,0%
60,0%
40,0%
20,0%
0,0%
Porcentaje
Factores predictivos de Sangrado Rectal Crónico en pacientes
tratados con radioterapia radical en cáncer de próstata
Publicación de la DNSFFAA
24
A 18 meses de seguimiento (tabla 5) los pacientes han tenido algún episodio de: aumento de la frecuencia de
deposiciones en un 43%, diarrea en 8,5%, pujos incluido dolor en 17,1%; incontinencia intestinal en 6,1%, urgencia
intestinal en 9,8% y gleras en 9,8%. En lo que respecta al sangrado (Tabla 6), entre los 12 y 18 meses un 17,1% de los
pacientes ha tenido algún episodio (Fig.5).
Tabla 4. Distribución de efecto secundario rectal a 18 meses de
seguimiento.
Tabla 6. Distribución de sangrado a 18 meses de seguimiento.
Tabla 5. Distribución de trastornos rectales a 18 meses de seguimiento.
RTOG GI
0
1 (aumento de la frecuencia de transito
que no requiere medicación, sangrado
leve)
2 (diarrea que requiere medicación o
gleras o dolor, sangrado intermitente)
3 (diarrea con soporte parenteral.
Gleras, sangrado o distención
abdominal que requieren tratamiento)
Total
FRECUENCIA
60
12
3
7
82
%
73,2
14,6
3,7
8,5
100,0
Frecuencia
Dosis Total
RTOG a los 18 meses
Fig. 4 Efecto Secundario Rectal a 18 meses de seguimiento
C/ALTERACIÓN
S/ALTERACIÓN
PUJOS
17,1
82,9
DIARREA
8,5
91,5
TRÁNSITO
INTESTINAL
43,9
56,1
URGENCIA
9,8
90,2
INCONTINENCIA
6,1
93,9
GLERAS
9,8
90,2
SIN SANGRADO
CON SANGRADO
TOTAL
FRECUENCIA
68
14
82
PORCENTAJE
82,9
17,1
100,0
SCORE
SIN SANGRADO
SCORE 1
SCORE 3
Fig. 5 Incidencia de sangrado a 18 meses de seguimiento.
25
Salud Militar 2017; 36(1):19-29
Tabla 7. Prueba de Chi cuadrado, con significación e intervalo
de confianza.
Tabla 8. Significación de variables dependientes con respecto
al sangrado.
Fig.6 Curva ROC de ajuste del modelo.
Tabla 9. Valor pronóstico de las variables dependientes en el
modelo propuesto.
VARIABLE
PSA al diagnóstico
Score RTOG GI a
los 90 días
Score SOMA GI a
3 meses
Score SOMA GI a
6 meses
Sangrado 12
meses
Dosis Media a
Recto
CTV
PSA
Score RTOG
GI
90 días
Constante
Observado
Sangrado
18 meses
Porcentaje
global
Chi cuadrado
de Pearson
0,10
5,392
4,927
8,326
13,076
0,251
0,974
B
,018
-1,286
-1,307
0 (no sangrado
1 (sangrado)
P
0,576
0,25
0,26
0,04
0,00
gl
1
1
1
1
1
2
0
67
12
OR
3,8
3,6
5,3
9,7
Sig.
,051
,041
,010
Porcentaje
correcto
98,5
14,3
84,1
IC 95%
1,17-12,61
1,12-12,09
1,59-17,88
2,41-39,36
Exp(B)
1,018
,276
,271
IC 95% para
Exp(B)
1,000 1,036
,080 ,950
Inferior Superior
Pronosticado
Sangrado
18 meses
El modelo queda explicado de la siguiente manera: B1
término independiente, B2 y B3 son los coeficientes de la
regresión logística.
Logit(p)=B1+B2*PSA–B3RTOG
La curva Receiver Operating Characteristic (ROC) del
modelo (Fig.6), establece un poder de discriminación del
72%, lo cual es significativo. El test de Bondad de ajuste
de Hosmer-Lemeshow, confirma el buen ajuste del
2
modelo, con un x de 3,857, una significación de ,870 con
8 grados de libertad.
Curva COR
1 - Especificidad
Los segmentos diagonales son producidos por los empates.
Susceptibilidad
Factores predictivos de Sangrado Rectal Crónico en pacientes
tratados con radioterapia radical en cáncer de próstata
Para el análisis estadístico se utilizó un nivel de
significación de 0,05. En el análisis de x2, algunas
variables han demostrado una asociación con respecto
al sangrado rectal (Tabla 7); pero solo dos de ellas han
mostrado significación estadística. Ambas variables
contribuyen de manera independiente (Tabla 8); el PSA
al diagnóstico y el score de RTOG a 90 días de
seguimiento, con un 84,1% de corrección (Tabla 9). En el
modelo logístico desarrollado el PSA fue tomado como
variable continua y el RTOG es una variable categórica.
26
Publicación de la DNSFFAA
DISCUSIÓN
En el análisis de la evolución en el tiempo de las
reacciones rectales se observa que luego de un período
agudo, se produce un periodo de descenso de síntomas
que puede interpretarse como de recuperación de tejidos
normales. Luego de lo cual comienza un segundo
período de aparición de síntomas como ser el sangrado y
la alteración en la frecuencia de deposiciones que
podrían corresponder a la traducción clínica del daño
radiobiológico crónico, probablemente a consecuencia
de la alteración en los mecanismos biológicos de
reparación de daño de doble cadena del ácido
desoxirribonucleico (ADN) (38).
Con respecto a las variables que mostraron asociación
con la aparición del sangrado a 18 meses de
seguimiento, el valor de Odds Ratio (OR), determina la
fuerza de asociación entre las variables, en el caso del
PSA es cercano a 1 lo cual nos hace pensar que en
realidad tenga poca incidencia en la formula final. El
coeficiente negativo de RTOG y su Odds Ratio nos hace
pensar que en los que se produce efecto secundario
rectal a 90 días de seguimiento tendrán mayor
probabilidad de sangrado, con efectiva fuerza de
asociación. Con respecto al modelo si bien tiene un 84%
de chances de clasificar bien, clasifica mejor para
predecir no sangrado 98,5% que sangrado 14,3%.
Dentro de las consideraciones generales del ajuste del
modelo si bien el análisis de verosimilitud es bueno
65,9%, la proporción de variabilidad de sangrado según
el estadístico R cuadrado de Cox y Snell es 10% y el R
cuadrado de Nagelkerke es 17,3%; por lo tanto existen
variables de influencia en el sangrado a 18 meses que no
dependen de las variables analizadas (Tabla 10). Por
último es importante precisar que los modelos
predictivos necesitan tener un mínimo de casos
censurados por cada covariable predictiva que
potencialmente se puede incluir en el modelo.
CONCLUSIONES
Teniendo en cuenta que la proporción de pacientes que
sufrió efecto gastrointestinal clasificado por RTOG es
comparable con la de otros estudios internacionales,
estos han identificado diversos factores predictivos de
sangrado. En el presente estudio han mostrado
significación estadística la relación entre el sangrado
rectal y el PSA al diagnóstico y el score RTOG a los 3
meses de seguimiento, este último consistente con el
trabajo de Michaslsky (37), que plantea tratar los efectos
agudos para evitar el sangrado crónico. Es probable que
los pacientes desarrollen sangrado rectal en forma
dependiente del sector anatómico intestinal (ano-recto,
recto y canal anal) no ha sido incluida en el modelo,
descripto en el estudio australiano (38). En este orden la
técnica de radioterapia introduce incertidumbre dado que
depende del posicionamiento e inmovilización diario, a
pesar de seguir contraindicaciones de seguridad
específicas para el órgano. Es estadísticamente
altamente probable que el aumento del número de
pacientes en seguimiento y un seguimiento más
prolongado (39) haría posible incorporar otras variables
que han demostrado significación marginal en el análisis
univariado. A pesar de esta limitación el estudio muestra
claramente el vínculo entre la expresión del efecto en el
órgano a riesgo al final de la etapa aguda y sangrado en
fase crónica, en concordancia con estudios
internacionales.
TABLA 10. Estadísticos del Modelo
PASO
1
-2 log de la
verosimilitud
a
65,971
R cuadrado de
Cox y Snell
,104
R cuadrado de
Nagelkerke
,173
27
Salud Militar 2017; 36(1):19-29
REFERENCIAS
(1) Barrios E, Musetti C, Alonso R, Garau M.V. Atlas de
mortalidad por cáncer en el Uruguay 2009-2013.
Montevideo: CHLCC, 2015. 144 p.
(2) Hanks GE, Schultheiss TE, Hanlon AL, Hunt M, Lee
WR, Epstein BE, et al. Optimization of conformal
radiation treatment of prostate cancer: Report of a dose
escalation study.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37(3):543-550.
(4) D'Amico AV, Cote K, Loffredo M, Renshaw AA, Schultz
D. Determinants of prostate cancerspecific survival after
radiation therapy for patients with clinically localized
prostate cancer. J Clin Oncol 2002; 20(23):4567-73.
(5) Hanks GE, Martz KL, Diamond JJ. The effect of dose
on local control of prostate cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15(6):1299-1305.
(6) Pollack A, Zagars GK. External beam radiotherapy
dose response of prostate cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39(5):1011-18.
(7) Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, Kutcher GJ,
Fleshner NE, Venkatramen ES, et al. Dose escalation
with three-dimensional conformal radiation therapy
affects the outcome in prostate cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41(3):491-500.
(8) Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, Lee HJ, Lombardi D,
Ling CC, et al. High dose radiationdelivered by intensity
modulated conformal radiotherapy improves the
outcome of localized prostate cancer.
J Urol 2001; 166(6):876-81.
(9) Zelefsky Mj, Yamada Y, Fuks Z, Zhang Z, Hunt M,
Cahlon O, et al. Long-term results of conformal
radiotherapy for prostate cancer: impact of dose
escalation on biochemical tumor control and distant
metastases-free survival outcomes.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71(4):1028-33.
(10) Mutanga TF, de Boer HC, van der Wielen GJ,
Wentzler D, Barnhoorn J, Incrocci L, et al. Stereographic
Targeting in prostate radiotherapy: speed and precision
by dailyautomatic positioning corrections using
kilovoltage/megavoltage image pairs.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71(4):1074-1083.
(11) Kupelian P, Langen KM, Willoughby TR, Zeidan OA,
Meeks SL. Image-guided radiotherapy for localized
prostate cancer: treating a moving target.
Semin Radiat Oncol 2008; 18(1):58-66.
(12) Roach M 3rd, DeSilvio M, Lawton C, Uhl V, Machtay
M, Seider MJ, et al. Phase III trial comparing whole-pelvic
versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant
versus adjuvant combined androgen suppression:
Radiation Therapy Oncology Group 9413.
J Clin Oncol 2003; 21(10):1904-11.
(13) Lawton CA, DeSilvio M, Roach M 3rd, Uhl V, Kirsch
R, Seider M, et al. An update of the phase III trial
comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and
neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression:
Updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on
unexpected hormone/radiation interactions.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69:646-655.
(14) Pommier P, Chabaud S, Lagrange JL, Richaud P,
Lesaunier F, Le Prise E, et al. Is there a role for pelvic
irradiation in localized prostate adenocarcinoma?
Preliminary results of GETUG-01.
J Clin Oncol 2007; 25(34):5366-73.
(15) Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, Dubois JB,
Mirimanoff RO, Storme G, et al. External irradiation with
or without long-term androgen suppression for prostate
cancer with high metastatic risk: 10-year results of an
EORTC randomized study.
Lancet Oncol 2010; 11(11):1066-1073.
(16) Deville C, Both S, Hwang W, Tochner, Z, Vapiwala
N. Clinical Toxicities and Dosimetric Parameters after
whole-pelvis versus Prostate-Only Intensity-Modulated
Radiation Therapy For Prostate Cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78(3):763-72.
Factores predictivos de Sangrado Rectal Crónico en pacientes
tratados con radioterapia radical en cáncer de próstata
(3) Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA, Bianco FJ
Jr, Dotan ZA, Fearn PA, et al. Preoperative nomogram
predicting the 10-year probability of prostate cancer
recurrence after radical prostatectomy.
J Natl Cancer Inst 2006; 98(10):715-17.
28
Publicación de la DNSFFAA
(17) Boersma LJ, van den Brink M, Bruce AM, Shouman
T, Gras L, te Velde A, et al. Estimation of the incidence of
late bladder and rectum complications after high-dose
(70-78 Gy) conformal radiotherapy for prostate cancer,
using dose–volume histograms.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41(1):83-92.
(18) Jackson A, Skwarchuk MW, Zelefsky MJ, Cowen
DM, Venkatraman ES, Levegrun S, et al. Late rectal
bleeding after conformal radiotherapy of prostate cancer
(II): Volume effects and dose-volume histograms.
J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49(3):685-98.
(19) Vargas C, Martinez A, Kestin LL, Yan D, Grills I,
Brabbins DS, et al. Dose–volume analysis of predictors
for chronic rectal toxicity after treatment of prostate
cancer with adaptive image-guided radiotherapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:1297-1308.
(20) Peeters ST, Lebesque JV, Heemsbergen WD, van
Putten WL, Slot A, Dielwart MF, et al. Localized volume
effects for late rectal and anal toxicity after radiotherapy
for prostate cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64:1151-61.
(21) Denham JW, Steigler A, Lamb DS, Joseph D, Turner
S, Matthews J, et al. Short term neoadjuvant androgen
deprivation and radiotherapy for locally advanced
prostate cancer: 10-year data from the TROG 96.01
randomised trial. Lancet Oncol 2011; 12(5):451-9.
(22) Thames HD, Hendry JH. Fractionation in
radiotherapy. New York : Taylor & Francis; 1987. 297 p.
(23) Douglas BG, Fowler JF. The effect of multiple small
doses of x rays on skin reactions in the mouse and a basic
interpretation. Radiat Res 1976; 66(2):401-26.
(24) Thames HD Jr, Withers HR, Peters LJ, Fletcher GH.
Changes in early and late radiation responses with
altered dose fractionation: Implications for dose-survival
relationships.
Int J Radiat Oncol Bio Phys 1982; 8(2):219-226.
(25) Brenner DJ. Fractionation and late rectal toxicity.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60(4):1013-15.
(27) Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Antolak JA, Lee
JJ, Huang E, et al. Prostate cancer radiation dose
response: Results of the M.D. Anderson phase III
randomized trial.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53(5):1097-1105.
(28) van Tol-Geerdink JJ, Stalmeier PF, Pasker-de Jong
PC, Huizenga H, van Lin EN, Schimmel EC, et al.
Systematic review of the effect of radiation dose on tumor
control and morbidity in the treatment of prostate cancer
by3D-CRT.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64(2):534-43.
(29) Partin AW, Yoo J, Carter HB, Pearson JD, Chan DW,
Epstein JI, et al. The use of prostate Specific Antigen,
clinical stage and Gleason Score to predict pathological
stage in men with localized prostate cancer.
J Urol 1993; 150(1):110-14.
(30) Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, Scardino PT,
Fuks Z, Leibel SA. Pretreatment nomogram for predicting
the outcome of three-dimensional conformal radiothe-
rapy in prostate cancer.
J Clin Oncol 2000; 18(19):3352-59.
(31) Fellin G, Fiorino C, Rancati T, Vavassori V, Baccolini
M, Bianchi C, et al. Clinical and dosimetric predictors of
late rectal toxicity after conformal radiation for localized
prostate cancer: results of a large multicenter observa-
tional study. Radiother Oncol 2009; 93(2):197-202.
(32) Valdagni R, Rancati T, Ghilotti M, Cozzarini C,
Vavassori V, Fellin et al. To bleed or not to bleed. A
prediction based on individual gene profiling combined
with dose-volume histogram shapes in prostate cancer
patients undergoing three-dimensional conformal
radiation therapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74(5):1431-40.
(26) Cox J, Stetz J, Pajak T. Toxicity criteria of the
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and
European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC).
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31(5):1341-46.
29
Salud Militar 2017; 36(1):19-29
Factores predictivos de Sangrado Rectal Crónico en pacientes
tratados con radioterapia radical en cáncer de próstata
(33) Lyman JT. Complication probability as assessed
from dose-volume histograms.
Radiat Res Suppl 1985; 8:S13-S19.
(34) Kutcher GJ, Burman C. Calculation of complication
probability factors for non-uniform normal tissue
irradiation: The effective volume method.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16(6):1623-30.
(35) Tucker SL, Thames HD, Michalski JF, Bosch WR,
Mohan R, Winter K, et al. Estimation of α/β for late rectal
toxicity based on RTOG 94-06.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81(2):600-5.
(36) Van Oorschot B, Hovingh S, Moerland P, Medema
JP, Stalpers L, Vrieling H, et al. Reduced Activity of
Double-Strand Break Repair Genes in Prostate Cancer
Patients With Late Normal Tissue Radiation Toxicity.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88(3):664-70.
(37) Michalski JM, Gay H, Jackson A, Tucker SL, Deasy
JO. Radiation dose-volume effects in radiation-induced
rectal injury.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(3 Suppl):S123-9.
(38) Ebert MA, Foo K, Haworth A, Gulliford SL, Kennedy
A, Joseph DJ, Denham JW. Gastrointestinal dose-
histogram effects in the context of dose-volume-
constrained prostate radiation therapy: analysis of data
from the RADAR prostate radiation therapy trial.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 91(3):595-603.
(39) Valdagni R, Rancati T. Reducing rectal injury during
external beam radiotherapy for prostate cancer.
Nat Rev Urol 2013; 10(6):345-57.
