Salud Mil 2019; 38(1):15-20 15
ARTÍCULOS ORIGINALES
ABSTRACT
The validation of cleaning is a key tool to ensure
the quality of the nal product, according to
Good Manufacturing Practices. It allows to detect
contamination risks and cross contamination. In this
paper, by means of the risk study of the 18 semi-
solid products manufactured using 21 dierent
active principles, critical active ingredients used
are selected and the acceptable supercial limit
of them is calculated. The dosage unit of a semi-
solid product is not clearly dened as in tablets. In
this study, the ngertip unit (FTU) is used, knowing
the amount of active ingredients contained in an
FTU and the amount of FTU needed to cover the
aected area, the amount of active ingredient per
application is determined and the limit is calculated.
The critical active ingredients selected were octyl
salicylate, Limit = 0.0690 mg/mL and Nitroglycerin,
Limit = 0.0002 mg/mL.
KEY WORDS: Contamination; Validation Studies;
Laboratories; Risk Assessment.
RESUMEN
La validación de limpieza es una herramienta clave
para asegurar la calidad del producto nal según las
Buenas Prácticas de Fabricación. Permite detectar
riesgos de contaminación y contaminación cruzada.
En este trabajo, mediante el estudio de riesgo de los
18 productos semisólidos fabricados utilizando 21
principios activos diferentes, se seleccionan los ac-
tivos críticos empleados y se calcula el límite acep-
table supercial de los mismos. La unidad posoló-
gica de un producto semisólido no está claramente
denida como en comprimidos. En este estudio se
utiliza la unidad ngertip unit (FTU), conociendo la
cantidad de activo contenido en una FTU y la canti-
dad de FTU necesaria para cubrir la zona afectada,
se determina la cantidad de activo por aplicación y
se calcula el límite. Los activos críticos selecciona-
dos fueron Salicilato de octilo, Límite = 0.0690 mg/
mL y Nitroglicerina, Límite = 0.0002 mg/mL.
PALABRAS CLAVE: Contaminación; Estudios de Va-
lidación; Laboratorios; Medición de Riesgo.
Análisis de riesgo en limpieza de productos semisólidos
en el laboratorio farmacéutico de la Dirección Nacional
de Sanidad de las Fuerzas Armadas
Risk analysis in cleaning semi-solid products in Armed Forces
National Health Direction pharmaceutical laboratory
Martín Daners
a
Mariela Falero
a
Sabrina Laulhé
a
Mariana Poggi
a
(a) Laboratorio Farmacéutico de la Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas Armadas. Montevideo. Uruguay.
Recibido para evaluación: Setiembre 2018
Aceptado para publicación: Marzo 2019
Correspondencia: Av. 8 de Octubre 3020. C.P.11600. Montevideo. Uruguay. Tel.: (+598)24876666 int. 1669.
E-mail de contacto: jaraujo@dnsaa.gub.uy
http:// dx.doi.org/10.35954/SM2019.38.1.2
Jeannette Araújo
a
https://orcid.org/0000-0002-3299-2791
https://orcid.org/0000-0002-0213-9271
https://orcid.org/0000-0001-9720-4058
https://orcid.org/0000-0002-7848-678X
https://orcid.org/0000-0003-4282-6102
16
Publicación de la D.N.S.FF.AA.
INTRODUCCIÓN
La elaboración de productos farmacéuticos se rige
por las Buenas Prácticas de Manufactura, GMP en
inglés. Estas normas constituyen estándares inter-
nacionales de calidad, adoptados en nuestro país
por la autoridad sanitaria, que aseguran que el pro-
ducto farmacéutico cumple con los requisitos de ca-
lidad y seguridad correspondientes.
Uno de los aspectos incluidos en las Buenas Prác-
ticas de Manufactura, consiste en garantizar la lim-
pieza de los equipos utilizados en la elaboración así
como también, prevenir la contaminación cruzada
entre los múltiples productos que se fabrican en un
mismo equipo. Esto se logra mediante la validación
de los procesos de limpieza. La validación consis-
te en la generación de evidencia documentada que
demuestre que un procedimiento de limpieza es
consistentemente capaz de limpiar a predetermina-
dos niveles de limpieza.
El alcance de este trabajo se centra en la determi-
nación de los activos críticos utilizados en formas
farmacéuticas semisólidas y el establecimiento de
los límites de residuo en supercie, resolviendo los
problemas que surgen a la hora de dicha determina-
ción por la propia forma farmacéutica.
La forma farmacéutica semisólida se reere a espe-
cialidades farmacéuticas o cosméticas que se apli-
can sobre la piel y mucosas.
La dicultad para el cálculo de las dosis en formula-
ciones tópicas se debe a que carecen de unidades
posológicas denidas y a que la zona de aplicación
es variable según el área corporal afectada. Se uti-
liza como unidad posológica ngertip unit (FTU).
Es una medida estándar utilizada en productos se-
misólidos (cremas, ungüentos, geles) que permite
conocer la cantidad de producto contenida en cada
aplicación y por tanto la cantidad de activo. Por de-
nición una FTU equivale a 500 mg de producto (1).
Los activos seleccionados y límites establecidos
serán usados en una instancia posterior como mar-
cadores durante la ejecución de la validación de lim-
pieza en dicho sector.
OBJETIVO
El objetivo de este trabajo es seleccionar los activos
críticos empleados en la fabricación de semisólidos
y calcular el límite supercial de los mismos.
MATERIALES
Planilla electrónica de procesamiento de datos.
Procedimientos de limpieza del sector semisólidos.
METODOLOGÍA
Para la selección de los activos críticos se utilizó el
criterio del peor caso, en inglés worst case. Consiste
en seleccionar entre todos los principios activos de
los productos fabricados, el/los más peligroso/s. Son
considerados los más peligrosos aquellos más tóxi-
cos y difíciles de limpiar. Se agruparon los produc-
tos según los equipos que comparten, en dos trenes
de equipos, uno de ellos utilizado para lotes grandes
(mayores a 15 Kg de producto) y otro tren para lotes
pequeños (menores de 10 Kg de producto).
1- Selección de activos a validar
Se realizó un estudio de riesgo basado en el análisis
del peor caso, para seleccionar el activo a validar.
Se considera el caso de un producto contaminado
con el activo más peligroso y que de presentar con-
taminación expondría de forma más importante al
consumidor nal.
Se seleccionaron parámetros claves para determinar
la peligrosidad de los activos y se asignaron puntajes
a los mismos para confeccionar la matriz del estudio
de riesgo. Las propiedades seleccionadas y los pun-
tajes asignados se representan en la gura 1.
2- Cálculo de límites
Una vez seleccionado el activo a validar, se establece
la cantidad máxima del mismo que puede permane-
cer sobre la supercie del equipo luego de aplicar el
procedimiento de limpieza, de manera que no presen-
te riesgo de contaminación sobre el siguiente produc-
to. Dicha cantidad es el límite de limpieza.
Para el cálculo del límite se adopta el método de-
sarrollado por Fourman y Mullen de la compañía Eli
Lilly aplicado en este caso a semisólidos (2). Dicho
Salud Mil 2019; 38(1):15-20 17
Análisis de riesgo en limpieza de productos semisólidos en el laboratorio farmacéutico de la D.N.S.FF.AA.
método establece que existen tres criterios para el
cálculo del límite de limpieza. Se debe calcular el
límite según cada criterio y tomar el menor, es decir,
el más exigente o peor caso (worst case). Los tres
criterios de cálculo son:
2.1- Criterio de dosis
Un activo A puede estar presente como contaminan-
te en el producto siguiente fabricado B, en una milési-
ma parte de su dosis mínima diaria:
L
1
(mg/mL) = FS x D
minA
x TLB x a
h
/ D
máxprodB
x a
c
x V
des
D
minA
: dosis mínima diaria de activo A (mg), D
máxprodB
: do-
sis máxima diaria de producto B (mg), FS: factor de se-
guridad (0.001), TLB: tamaño de lote de B (mg), a
h
: área
hisopada (cm
2
), a
c
: área del tren (cm
2
), V
des
: volumen de
desorción del hisopo (mL), 5 mL en todos los casos.
Cuando se trata de productos tópicos el cálculo de
las dosis mínimas o máximas diarias se diculta ya
que no se encuentran divididas en unidades indivi-
duales de dosicación, a diferencia de las formula-
ciones de sólidos y líquidos. Sumado a esto, el ta-
maño de dosis por aplicación varía dependiendo del
área total de la lesión.
Por lo tanto, surge la necesidad de esta-
blecer un método racional para determi-
nar los límites de limpieza.
El criterio establecido por Long y Finley
(2) describe la dosis de productos tópi-
cos en términos de unidades de la punta
del dedo (FTUs por Fingertip units). Una
FTU de adulto es la cantidad de semi-
sólido expresada desde un tubo con un
diámetro estándar de boquilla de 5 mm
de diámetro, aplicado desde el pliegue
distal a la punta del dedo índice. Contie-
ne aproximadamente 0.5 g de crema y
se asume que aproximadamente 20.25
g (~40.5 FTUs) de crema se necesitan
para cubrir un cuerpo adulto. Según los
autores 1 FTU abarca alrededor de 286
cm
2
de piel. Esto implica que aproxima-
damente 1,75 mg de producto se aplica
por cm2 de piel. De acuerdo a esto se
calculan las dosis como sigue:
D
minA
= % A x 1.75 mg/cm
2
x área de aplicación
(cm
2
) x aplicaciones de A al día / 100
D
máxB
= 1.75 mg/cm
2
x área de aplicación B (cm
2
) x
aplicaciones de B al día
Para determinar el área afectada se considera la in-
dicación de uso del producto y la equivalencia:
1 FTU = 286 cm
2
(3) (gura 2).
2.2- Límite por defecto
El valor máximo de A que puede presentarse en
B es 10 ppm:
L
2
(mg/mL) = 10 ppm x TL
prodB
x a
h
/ a
c
x V
des
TL
prodB
: tamaño de lote B (Kg, L)
2.3- Límite visual
Es un valor jo 0.1 mg / 25 cm
2
.
RESULTADOS
Para el tren de equipos utilizado en lotes grandes,
se valoraron los siguientes productos, se determi-
nó el producto de mayor riesgo y se calcularon los
límites de limpieza. Los resultados se presentan en
las guras 3, 4 y 5.
Solubilidad en agua: la mayor
parte de la limpieza se realiza con
agua o con soluciones acuo-
sas. Un activo poco soluble en
agua lógicamente tendrá menos
probabilidades de ser removido
exitosamente en la limpieza.
Descripción Puntaje
Muy soluble 1
Libremente soluble 1
Soluble 2
Moderadamente soluble 2
Levemente soluble 3
Muy levemente soluble 3
Prácticamente insoluble 3
Insoluble 3
Dicultad de limpieza: se asigna
el siguiente puntaje según la
dicultad de limpieza de cada
especialidad farmacéutica.
Dicultad de limpieza Puntaje
Geles 1
Cremas 2
Ungüentos 3
Toxicidad: deter-
minada mediante
la LD50 en ratas,
por vía oral, está
directamente
relacionada con
la peligrosidad del
activo.
LD50 (mg/Kg)
Descripción Puntaje
15000 Prácticamente no tóxico 1
5000 - 14999 Levemente tóxico 1
500 - 4999 Moderadamente tóxico 2
50 - 499 Muy tóxico 3
5 - 49 Extremadamente tóxico 4
< 5 Súper tóxico 5
Figura 1. Matriz del estudio de riesgo.
18
Publicación de la D.N.S.FF.AA.
Para lotes grandes el activo de mayor riesgo es sa-
licilato de octilo, cuyo límite es L
2
=
0.0690 mg/ml.
Para tren de equipos utilizado en lotes chicos se de-
terminó el producto de mayor riesgo y se calcularon
los límites de limpieza. Los resultados se presentan
en las guras 6, 7 y 8.
Para tren de equipos utilizado en lotes chicos el ac-
tivo de mayor riesgo es nitroglicerina, cuyo límite es
L
1
= 0.0002 mg/ml.
Zona a aplicar N° FTU
Área de
aplicación (cm
2
)
Todo el cuerpo 40,5 11583
Zona perianal 1 286
Zona del pañal en bebés 3,5 1001
Manos 1 286
Abdomen 3,5 1001
Figura 2. Número de FTUs a aplicar según zona afec-
tada.
Figura 3. Valoración de productos semisólidos en tren de equipos para lotes grandes.
Figura 4. Producto con mayor riesgo total.
Selección del producto crítico, A. Semisólidos. Lotes grandes.
Producto Activo Tipo Solubilidad en agua Valor
LD50
(mg/kg)
Toxicidad Valor
Dicultad
de limpieza
RIESGO
TOTAL
Protector solar
Silicato de octilo
(Escalol 587)
Crema insoluble 3 200 muy tóxico 3 2 8
Secavit Vitamina A Ungüento insoluble 3 6060 levemente tóxico 1 3 7
Salisán Salicilato de metilo Crema levemente soluble 3 887 moderadamente tóxico 2 2 7
Salisán Alcanfor Crema prácticamente insoluble 3 1310 moderadamente tóxico 2 2 7
Ungüento vitaminado Vitamina A Ungüento insoluble 3 6060 levemente tóxico 1 3 7
Argiderm Clorfeniramina Crema soluble 2 306 muy tóxico 3 2 7
Argiderm Mentol Crema insoluble 3 2900 moderadamente tóxico 2 2 7
Saniproct Hidrocortisona base Ungüento muy levemente soluble 3 5000 levemente tóxico 1 3 7
Saniproct Lidocaína clorhidrato Ungüento muy soluble 1 292 muy tóxico 3 3 7
Saniproct Tetracaína clorhidrato Ungüento muy soluble 1 160 muy tóxico 3 3 7
Saniproct Subgalato de bismuto Ungüento insoluble 3 6370 levemente tóxico 1 3 7
Clotrimazol Clotrimazol Crema prácticamente insoluble 3 708 moderadamente tóxico 2 2 7
Clobetasol Clobetasol propionato Crema prácticamente insoluble 3 4000 moderadamente tóxico 2 2 7
Argiderm Hidrocortisona base Crema muy levemente soluble 3 5000 levemente tóxico 1 2 6
Argiderm Lidocaína clorhidrato Crema muy soluble 1 292 muy tóxico 3 2 6
Protector solar
Benzofenona 3
(Escalol 567)
Crema insoluble 3 7400 levemente tóxico 1 2 6
Protector solar
p-metoxicinamato de
octilo (Escalol 557)
Crema insoluble 3 8000 levemente tóxico 1 2 6
Cortibiot Hidrocortisona base Gel muy levemente soluble 3 5000 levemente tóxico 1 1 5
Corticoide gel Hidrocortisona base Gel muy levemente soluble 3 5000 levemente tóxico 1 1 5
Vaselina sólida Vaselina Gel insoluble 3 NA NA 0 1 4
Cortibiot Neomicina sulfato Gel muy soluble 1 >8000 levemente tóxico 1 1 3
Gel alcohol 70° Etanol 95° Gel soluble 1 7060 levemente tóxico 1 1 3
Base hidrofílica NA Crema NA 0 NA NA 0 2 2
Crema hidratante NA Crema NA 0 NA NA 0 2 2
Gel para imagenología NA Gel NA 0 NA NA 0 1 1
Producto Activo Tipo Solubilidad en agua Valor
LD50
(mg/kg)
Toxicidad Valor
Dicultad
de limpieza
RIESGO
TOTAL
Protector solar
Silicato de octilo
(Escalol 587)
Crema insoluble 3 200 muy tóxico 3 2 8
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Análisis de riesgo en limpieza de productos semisólidos en el laboratorio farmacéutico de la D.N.S.FF.AA.
Selección del producto B y cálculo del límite de limpieza.
Producto A: salicilato de octilo
% A en FF 8
FS 0,001
área hisopada (cm
2
) 100
sup. compartida (cm
2
) 37670
Producto B Activo B Área de aplicación
g
FTU/aplicación
Lote B
(mg)
máx
ap/día
L1 (mg) L2 (mg) L3 (mg) Observaciones
Argiderm Hidrocortisona todo el cuerpo 20,25 18000000 3 3,823 0,4778 0,4000
Argiderm Clorfeniramina todo el cuerpo 20,25 18000000 3 3,823 0,4778 0,4000
Argiderm Lidocaína clorhidrato todo el cuerpo 20,25 18000000 3 3,823 0,4778 0,4000
Argiderm Mentol todo el cuerpo 20,25 18000000 3 3,823 0,4778 0,4000
Saniproct Hidrocortisona base zona rectal 0,5 20000000 2 4,247 0,5309 0,4000 1 FTU (1 FTU = 0,5g)
Saniproct Lidocaína clorhidrato zona rectal 0,5 20000000 2 4,247 0,5309 0,4000 1 FTU (1 FTU = 0,5g)
Saniproct Tetracaína clorhidrato zona rectal 0,5 20000000 2 4,247 0,5309 0,4000 1 FTU (1 FTU = 0,5g)
Saniproct Subgalato de bismuto zona rectal 0,5 20000000 2 4,247 0,5309 0,4000 1 FTU (1 FTU = 0,5g)
Salisán Salicilato de metilo todo el cuerpo 20,25 30000000 4 6,371 0,7964 0,4000
Salisán Alcanfor todo el cuerpo 20,25 30000000 4 6,371 0,7964 0,4000
Clotrimazol Clotrimazol todo el cuerpo 20,25 30000000 3 6,371 0,7964 0,4000
Clobetasol Clobetasol propionato todo el cuerpo 20,25 20000000 2 4,247 0,5309 0,4000
Cortibiot gel Hidrocortisona base todo el cuerpo 20,25 16800000 2 3,568 0,4460 0,4000
Cortibiot gel Neomicina sulfato todo el cuerpo 20,25 16800000 2 3,568 0,4460 0,4000
Corticoide gel Hidrocortisona todo el cuerpo 20,25 16000000 2 3,568 0,4247 0,4000
Base hidrofílica Base hidrofílica todo el cuerpo 20,25 31500000 2 6,690 0,8362 0,4000
Crema hidratante Crema hidratante todo el cuerpo 20,25 31500000 2 6,690 0,8362 0,4000
Secavit Vitamina A nalgas del bebé 3,5 49000000 8 10,406 1,3008 0,4000 1 FTU (1 FTU = 0,5g)
Ungüento vitaminado Vitamina A todo el cuerpo 20,25 35000000 8 7,433 0,9291 0,4000
Protector solar
Benzofenona 3
(Escalol 567)
todo el cuerpo 20,25 49000000 4 10,406 1,3008 0,4000
Protector solar Silicato de octilo todo el cuerpo 20,25 49000000 4 10,406 1,3008 0,4000
Protector solar
p-metoxicinamato de
octilo (Escalol 557)
todo el cuerpo 20,25 49000000 4 10,406 1,3008 0,4000
Vaselina sólida Vaselina sólida todo el cuerpo 20,25 28000000 2 5,946 0,7433 0,4000
Gel alcohol 70° Gel alcohol 70° manos 0,5 13000000 12 2,761 0,3451 0,4000 1 FTU (1 FTU = 0,5g)
Gel para imagenología Gel para imagenología abdomen y espalda 3,5 93000000 1 19,750 2,4688 0,4000 7 FTU (1 FTU = 0,5g)
2,7608 0,3451 0,4000
mín L1 mín L2 mín L3
2,7608 0,3451 0,4
Límite mg/hisopado 0,3451
Vdesorción = 5 mL Límite mg/mL 0,0690
Figura 5. Cálculo y selección del límite de limpieza.
Selección del producto crítico, A. Semisólidos. Lotes chicos.
Producto Activo Tipo Solubilidad en agua Valor
LD50 VO
(mg/kg)
Descripción toxicidad Valor
Dicultad
de limpieza
PUNTAJE
FINAL
Nitroglicerina 0,2%
Nitroglicerina 20%
solución
Ungüento levemente soluble 3 105 muy tóxico 3 3 9
Antipirina Antipirina Ungüento muy soluble 1 1310 moderadamente tóxico 2 3 6
Pasta de Unna NA Gel NA 0 NA NA 0 1 1
Figura 6. Valoración de productos semisólidos en tren de equipos para lotes chicos.
20
Publicación de la D.N.S.FF.AA.
Producto Activo Tipo Solubilidad en agua Valor
LD50 VO
(mg/kg)
Descripción toxicidad Valor
Dicultad
de limpieza
PUNTAJE
FINAL
Nitroglicerina 0,2%
Nitroglicerina 20%
solución
Ungüento levemente soluble 3 105 muy tóxico 3 3 9
Figura 7. Producto con mayor riesgo total.
Figura 8. Cálculo y selección de límite de limpieza.
Selección del producto B y cálculo del límite de limpieza.
Producto A: Nitroglicerina
Producto B Activo B Envase
Área de
aplicación
Área de
aplicación
g
FTU/aplicación
Lote B
(mg)
máx
ap/día
L1 (mg)
método I
L1 (mg)
método II
L2
(mg)
L3 (mg)
Observacio-
nes
Antipirina Antipirina pomo todo el cuerpo 11583 20,25 7500000 3 0,0013 0,0013 0,3849 0,4000
Nitroglicerina
0,2%
Nitroglicerina
20% solución
pomo zona rectal 286 0,5 8000000 2 0,0821 0,0821 0,4105 0,4000
1 FTU (1 FTU
= 0,5g)
Límite mg/hisopado 0,0013
Vdesorción = 5 mL Límite mg/mL 0,000253
DISCUSIÓN
El estudio de riesgo realizado permitió determinar
dos activos críticos desde el punto de vista de la lim-
pieza, uno para cada tren de equipos. Se determina-
ron también los límites de concentración máximos
permitidos en supercie para dichos activos, luego
de aplicar los procedimientos de limpieza corres-
pondientes. Al considerar el límite de limpieza más
estricto se tendrá la certeza de que si la supercie
se encuentra libre del activo más difícil de limpiar se
encontrará libre de todo activo.
Al separar en dos trenes de equipos de producción
se asegura la evaluación de todos ellos.
La determinación de la unidad posológica en formas
farmacéuticas de uso tópico requiere una serie de
consideraciones que fueron tomadas en cuenta du-
rante este estudio, ya que no está claramente deni-
da por la presentación de la forma farmacéutica. La
utilización de la unidad denida como FTU permitió
denir la cantidad de activo en cada aplicación y así
aplicar los criterios de cálculo de límites de manera
representativa del uso del producto.
CONCLUSIONES
El método del peor caso aplicado a un estudio de
riesgo permitió determinar los principios activos crí-
ticos empleados en la fabricación de semisólidos Se
calcularon los límites de limpieza determinando la
unidad posológica para semisólidos con el método
de Fourman y Mullen adaptado a formas semisóli-
das mediante el criterio de Long y Finley de forma
racional, siendo una herramienta indispensable
para el cálculo de límites durante la validación de
limpieza de estos productos.
REFERENCIAS
(1) Ovais M, Lian LY. Setting Cleaning Validation
Acceptance Limits for Topical Formulations.
Pharm Technol 2008; 32(1):96.
(2) Fourman GL, Mullen MV. Determining Cleaning
Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical
Manufacturing Operations.
Pharm Technol 1993; 17(4):54.
(3) Oakley A. Fingertip Unit. Disponible en: https://
www.dermnetnz.org/topics/ngertip-unit. [Consulta
13/06/2018] Sitio web. 1 pagina en pantalla.